Des neurones FMR1/TSC2 étudiés en modèle humain

Le syndrome de l’X fragile et la sclérose tubéreuse de Bourneville sont deux causes monogéniques relativement fréquentes de TSA. Des chercheurs ont comparé des neurones obtenus à partir de cellules souches pluripotentes humaines, portant l’inactivation de FMR1, de TSC2, ou des deux gènes. Un modèle cellulaire humain permet ici d’examiner des mécanismes moléculaires, sans renseigner directement les manifestations chez des personnes.

Dans les trois modèles, l’analyse de l’expression des gènes a relevé une augmentation de voies liées à la matrice extracellulaire et aux réponses au stress. Elle a aussi observé une baisse de voies associées aux synapses et à la neurotransmission. Des signatures moléculaires partagées ont ainsi été rapportées, malgré des différences entre les modèles.

Les neurones portant l’inactivation de TSC2, seuls ou combinée à celle de FMR1, se ressemblaient davantage sur les plans transcriptionnel et fonctionnel. Le double modèle présentait une activité de réseau hyperexcitable et une hyperactivation de mTOR, une voie impliquée dans la régulation de processus cellulaires. La synthèse protéique différait aussi de celle observée dans les neurones FMR1 seuls.

Contrairement à ce qui avait été décrit dans des modèles murins, le double modèle humain n’a pas montré de normalisation de l’expression des gènes synaptiques. Les auteurs rapportent plutôt des anomalies touchant la traduction protéique, les synapses et la neurotransmission, proches du modèle TSC2. Ces résultats restent précliniques et constituent une base pour de futures recherches sur des mécanismes associés au TSA.